Do sal de ouro aos biológicos: a evolução dos imunossupressores
O conhecimento da história é um elemento importante da compreensão do presente e da previsão do futuro. Isso também é verdade na Medicina, por isso o objetivo deste texto é abordar um pouco da história dos imunossupressores utilizados no tratamento das doenças reumatológicas.
Como era no passado?
Os primeiros medicamentos utilizados no tratamento remontam aos anos 1930, sendo os primeiros representantes os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e os sais de ouro. A partir de 1950, surgiriam os representantes dos glicocorticoides, que se espalhariam pela Reumatologia e têm papel importante até os dias atuais.
Os AINEs são uma classe que foi crescendo ao longo das décadas; hoje, alguns dos representantes mais famosos incluem: diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, entre outros.
Em 1950, a descoberta da cortisona seria laureada com o prêmio Nobel; os premiados foram Edward Kendall, Tadeus Reichstein e Philip Hench.
Esses medicamentos iniciais tinham um grande problema: eram pouco eficazes na promoção de mudança do curso natural das doenças e/ou tinham grandes efeitos adversos com o uso por tempo prolongado.
A dualidade da Ciclofosfamida
A Ciclofosfamida passou a ser utilizada nos anos 70 e rapidamente ganhou relevância nas vasculites, em especial nas vasculites associadas ao ANCA, e no Lúpus. Os efeitos benéficos eram rapidamente evidentes, como exemplificado pelo seu impacto na mortalidade da Granulomatose com Poliangiite (GPA). Em 1958, quando a doença foi descrita pela primeira vez, a sobrevida média era de apenas 5 meses após o diagnóstico. Com a introdução dos glicocorticoides nos anos 60, a sobrevida passou a ser de 13 meses. Após o uso de Ciclofosfamida e glicocorticoides, a sobrevida chegou a 87% em 8 anos, um salto imenso! A grande questão evidenciada no seguimento desses pacientes era o custo, ou seja, os efeitos adversos associados ao uso da Ciclofosfamida a longo prazo. Identificou-se que 42% dos pacientes tiveram morbidade permanente associada ao tratamento, principalmente manifestações urinárias e infertilidade associadas à dose acumulada do medicamento. Atualmente, a Ciclofosfamida ainda é utilizada, mas o tempo de uso e a dose foram marcadamente reduzidos, visando obter os efeitos benéficos e reduzir os efeitos adversos.
A revolução do Metotrexato
Nos anos 1940, foi criado o Metotrexato. Inicialmente, ele promoveu uma revolução na Hematologia, sendo o primeiro representante da quimioterapia moderna. Seu uso chegaria às doenças reumatológicas nos anos 80 e ele se tornaria um grande coringa da Reumatologia. Os motivos da sua disseminação foram o fácil acesso e o baixo custo, com eficácia em manifestações de várias doenças.
Apesar do seu amplo uso, foi no tratamento da Artrite Reumatoide que ele provavelmente deixou sua maior marca. Até hoje, a despeito do desenvolvimento de vários outros medicamentos, ainda é tido como a primeira opção de tratamento. Um estudo prospectivo demonstrou redução de 60% no risco de mortalidade geral e de 70% na mortalidade cardiovascular em pacientes tratados com Metotrexato.
Ao longo dos anos, ainda seriam desenvolvidos outros medicamentos similares ao Metotrexato, chamados de sintéticos, entre eles: Ciclosporina, Sulfassalazina, Hidroxicloroquina, Micofenolato, Azatioprina e Leflunomida.
A explosão dos biológicos e de outras terapias avançadas
Os avanços no conhecimento do sistema imune e, consequentemente, das doenças autoimunes e autoinflamatórias, além do desenvolvimento de técnicas complexas de engenharia de medicamentos, permitiriam a criação de uma classe de medicamentos denominada biológicos. Eles passariam a explodir em número a partir do final dos anos 90, e até hoje temos novos representantes anualmente. Esse crescimento é justificado pela sua eficácia, mas também pela sua lucratividade para a indústria farmacêutica, o que incentiva a pesquisa e a produção constante de novos representantes. Seu uso se disseminaria por múltiplas doenças, e aquelas ainda não contempladas certamente foram, estão sendo e/ou serão estudadas. Seu impacto também já é marcante, e novamente a Artrite Reumatoide é um exemplo: o uso associado de Metotrexato e biológicos elevou as taxas de remissão e, muitas vezes, foi capaz de interromper a destruição articular. Já nas vasculites associadas ao ANCA, o Rituximabe tem benefício similar ao da Ciclofosfamida, mas sem os mesmos efeitos colaterais a longo prazo.
Os biológicos são moléculas, muitas delas anticorpos, direcionadas contra alvos específicos envolvidos no processo de desenvolvimento e/ou atividade das doenças reumatológicas.
Ainda seriam descobertos novos mecanismos e abordagens para o tratamento das doenças, como os inibidores da JAK.
O que o futuro nos reserva?
Há 40 anos, o diagnóstico de uma doença reumatológica era visto como uma sentença à funcionalidade ou, infelizmente, à própria vida. Graças aos avanços científicos das últimas décadas, a expectativa é que isso deixe de ser uma realidade.
Neste momento, há vários medicamentos em fase avançada de pesquisa, com aprovação ainda pendente pelo FDA/EMA ou pela Anvisa. Além disso, medicamentos já disponíveis no mercado seguem sendo investigados em novas doenças. O futuro parece ainda mais esperançoso, com uma velocidade e um volume de desenvolvimento de medicamentos cada vez maiores.
Referências
McInnes IB, Gravallese EM. Immune-mediated inflammatory disease therapeutics: past, present and future. Nature Reviews Immunology. 2021 Sept 13;21(10):680–6.
Hoffman GS. Wegener Granulomatosis: An Analysis of 158 Patients. Annals of Internal Medicine. 1992 Mar 15;116(6):488.
Choi HK, Hernán MA, Seeger J D, Robins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. The Lancet. 2002 Apr;359(9313):1173–7.
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